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釔90微球治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移

2022-06-29

在人的身體中有1000億個(gè)以上的細(xì)胞每天精神十足的工作著，它們每時(shí)每刻都在自己的工作崗位上堅(jiān)守，不曾停歇。而每一種癌癥都是從一個(gè)小小細(xì)胞的改變開始的，這個(gè)細(xì)胞的變化使它在不該生長(zhǎng)和分裂的時(shí)候生長(zhǎng)和分裂。惡性細(xì)胞的分裂不受正?？刂茩C(jī)制的限制，它們的細(xì)胞形態(tài)與正常細(xì)胞迥然不同，有明顯的不成熟性，生長(zhǎng)迅速，可向四面八方浸潤(rùn)發(fā)展，并可轉(zhuǎn)移到身體其他部位。最終在身體某個(gè)部位生長(zhǎng)的惡性腫瘤會(huì)被發(fā)現(xiàn)，經(jīng)X光檢查或活體組織檢查確診為癌癥。

結(jié)直腸癌就是其中的一個(gè)例子，結(jié)直腸癌包括結(jié)腸癌以及直腸癌，統(tǒng)稱為結(jié)直腸癌，主要指的是原發(fā)于結(jié)腸或直腸上皮的惡性腫瘤，最常見的轉(zhuǎn)移器官是肝臟。

圖1(結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移)

治療背景

結(jié)直腸癌患者約50%的人在疾病的進(jìn)程中發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移，且對(duì)疾病的預(yù)后有著重大的影響。外科手術(shù)切除仍然是公認(rèn)的治愈結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（colorectal cancer liver metastases，CRCLM）的有效方法，但僅有不足 25%患者有機(jī)會(huì)接受外科手術(shù)治療，并且大部分患者術(shù)后仍會(huì)復(fù)發(fā)。對(duì)于不可切除的CRCLM患者，系統(tǒng)化療和靶向藥物治療可以使部分患者的腫瘤病灶縮小，并或可重新獲得外科手術(shù)機(jī)會(huì)^[1]。這時(shí)就輪到神奇的釔-90（⁹⁰Y）登場(chǎng)了。

⁹⁰Y是一種高能量β粒子輻射的放射性同位素。它能結(jié)合到30~40μm 的生物相容性微球內(nèi)。在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的放射性栓塞療法當(dāng)中，將載有放射性同位素釔-90（⁹⁰Y）的玻璃或樹脂微球直接注入到肝腫瘤的供血?jiǎng)用}內(nèi)，可縮小肝癌病灶，為肝臟切除術(shù)或肝移植等進(jìn)一步治療做準(zhǔn)備。

圖2（玻璃或樹脂微球注入到肝腫瘤的供血?jiǎng)用}內(nèi)）

患者狀態(tài)

治療前需要行相關(guān)影像檢查來評(píng)估整個(gè)肝血管和血流模式，包括血管的檢測(cè)和選擇需要閉塞的血管以防⁹⁰Y微球進(jìn)入肝以外組織。

由于放射性栓塞的作用僅限于肝臟，因此患者病變部位應(yīng)僅局限于肝臟或以肝臟為主，肝外擴(kuò)散病灶范圍極小。對(duì)于有廣泛肝外轉(zhuǎn)移的患者，必須考慮行全身性治療方法。放射性栓塞患者篩選最重要的方面是評(píng)估其臨床狀況。

毒副作用

大多數(shù)患者在釔-90放射栓塞后會(huì)出現(xiàn)短暫的疲勞，通常只有輕微的流感樣癥狀。這可能與輻射對(duì)正常肝臟組織的影響有關(guān)。治療數(shù)天后，常會(huì)出現(xiàn)搖晃、寒戰(zhàn)和發(fā)熱的癥狀。其他可能的副作用包括腹痛、惡心、嘔吐，以及極少數(shù)病例可能出現(xiàn)的放射性膽囊炎或輻射誘發(fā)的肝臟疾病，特別是治療時(shí)即存在肝功能受損的患者。

淋巴細(xì)胞減少癥（40%）

淋巴細(xì)胞減少癥是⁹⁰Y治療可能出現(xiàn)的一個(gè)副作用，通常是由于淋巴細(xì)胞對(duì)輻射敏感引起。

栓塞后綜合征（20%～30%）

放射性栓塞治療后出現(xiàn)的栓塞后綜合征并不像化學(xué)栓塞后那樣嚴(yán)重，包括諸如疲勞、惡心、嘔吐、厭食、發(fā)熱、腹部不適和/或惡病質(zhì)等癥狀。而且靶器官內(nèi)輸注（樹脂）微球期間，患者還常會(huì)出現(xiàn)腹部疼痛。這種疼痛通常在使用止痛藥后30-60 分鐘內(nèi)消失。

膽道損傷（≤10%）

微球體可能會(huì)沉積到膽管周圍的血管中，引起顯微損傷?？赡軙?huì)出現(xiàn)膿腫形成、膽道壞死、膽管瘤和/或放射性膽囊炎。

放射性胃炎/胃腸潰瘍/胰腺炎（≤5%）

由于肝左葉接近胃，肝左葉的治療可能導(dǎo)致放射性胃炎，這種現(xiàn)象偶爾會(huì)出現(xiàn)在肝右葉治療后，表現(xiàn)為右側(cè)胸腔積液。

放射誘導(dǎo)的胃十二指腸潰瘍是⁹⁰Y放射栓塞相對(duì)罕見但卻嚴(yán)重的并發(fā)癥。它通常是由于微球非靶向進(jìn)入胃腸道造成的。癥狀可能在放射性栓塞后幾小時(shí)到幾天內(nèi)出現(xiàn)，但也可能在幾個(gè)月后出現(xiàn)。在大多數(shù)研究報(bào)道中，保守治療可使?jié)兺耆徑狻?/p>

微球的非靶向給藥也可導(dǎo)致胰腺炎，這種胰腺炎通常表現(xiàn)為特征性的即發(fā)、嚴(yán)重的持續(xù)性疼痛

其他毒副作用

還包括放射性膽囊炎（≤2%）、放射性肝炎（≤1%）、放射性肺炎（≤1%）等。

圖3

國(guó)外研究

目前全世界獲批的⁹⁰Y 放射性微球僅有2種∶玻璃放射性微球（Thera-Sphere，波士頓科學(xué)）和樹脂放射性微球（SIR-Sphere，遠(yuǎn)大醫(yī)藥）。

1994年，Andrews等使用釔90玻璃微球治療24 例肝癌患者，結(jié)果顯示7例患者疾病控制，9例患者部分緩解，且未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。該研究證實(shí)了釔90玻璃微球應(yīng)用于肝癌患者的安全性及有效性^[2]。Dancey 等和Houle 等使用釔90玻璃微球治療不可切除性肝癌的研究中，同樣證實(shí)了SIRT在肝癌治療中的有效性及安全性。因此，1999年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)了 Thera-Sphere⁹⁰ Y放射性玻璃微球用于不可切除性肝癌的治療。

除了玻璃微球之外，以樹脂為載體的釔90放射性微球SIR-Sphere 同樣被多項(xiàng)臨床研究證實(shí)了其在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者中應(yīng)用的安全性，且能有效延長(zhǎng)患者的生存期。因此，2002年美國(guó)FDA批準(zhǔn) SIR-Sphere用于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的治療。

釔90放射性栓塞與一線或二線化療同時(shí)使用時(shí)的效果

Gray 等報(bào)道了一項(xiàng)包括74 例不可切除結(jié)直腸癌患者的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，評(píng)估了⁹⁰Y 微球加一線肝內(nèi) FUDR 與單純 FUDR 的對(duì)比。肝內(nèi)化療組有18%的患者部分緩解（RR），而化療加⁹⁰Y組為44%。當(dāng)通過腫瘤面積（44% vs 17.6%）、腫瘤體積（50% vs 24%）和 CEA（72% vs 47%）測(cè)量時(shí)，接受⁹⁰Y治療的患者部分和完全應(yīng)答（完全緩解）率均顯著提高。而當(dāng)通過腫瘤面積（9.7 vs 15.9個(gè)月）、腫瘤體積（7.6 vs 12.0個(gè)月）或 CEA（5.7vs 6.7個(gè)月）測(cè)量時(shí)，與接受單純肝內(nèi)化療的患者相比，接受⁹⁰Y治療患者至疾病進(jìn)展的中位時(shí)間也明顯延長(zhǎng)。接受⁹⁰Y治療的患者1年和2年生存率分別為72%和39%，而單純肝內(nèi)化療組僅為68%和29%。1例患者（3%）在放射性栓塞和FUDR 后成功接受了根治性肝切除術(shù)^[3]。

圖4

圖5

（a）FUDR與 FUDR + RMT Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究中的生存曲線。差異在第2年和第3年最顯著。由于肝外疾病的進(jìn)展，5年生存率差異不大。

（b）FUDR與 FUDR +RMT Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究中的肝內(nèi)進(jìn)展曲線。差異在第 2~5年最顯著。

釔-90 放射性微球治療聯(lián)合 FOLFOX -6或 FOLFIRI的一項(xiàng)Ⅱ期試驗(yàn)納入了20 例患者，在開始化療24 小時(shí)后選擇兩個(gè)肝葉中的一個(gè)接受釔-90 放射性微球治療。研究目的主要是評(píng)估化療和化療聯(lián)合釔-90 放射性微球治療的療效。按照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，比較個(gè)體患者中左右肝葉接受不同的治療，在這項(xiàng)研究中客觀治療反應(yīng)的評(píng)價(jià)包括精確測(cè)量腫瘤在功能和解剖體積方面的變化。18 例患者用FOLFOX-6作為一線化療治療，2例患者接受 FOLFIRI作為二線化療。除1 例外，所有患者在 FDG-PET/CT上都可以看到腫瘤活性部分的體積明顯下降。圖6顯示腫瘤接受化療-SIRT和單純化療的功能下降的中位值^[4]。

（圖6）腫瘤在接受化療-SIRT和僅化療后功能性體積減少的中位值

在化療-SIRT和僅化療中肝臟解剖變化的比較參見（圖7，圖8）。該研究顯示在患者狀態(tài)和腫瘤特征幾乎相同的情況下，作為CRCLM患者的一線治療，化療聯(lián)合釔-90 放射性微球治療比單純化療能產(chǎn)生更好的客觀反應(yīng)^[4]。

（圖7）功能性腫瘤體積（%）：治療前和治療后4周、2-4個(gè)月

（圖8）解剖腫瘤體積（%）：治療前和治療后4周、2-4個(gè)月和6-8個(gè)月

SIRFLOX （SIR-Spheres，一線 FOLFOX6 +放射性栓塞與 FOLFOX6聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗）的結(jié)果于2015年在 ASCO 上宣布。（圖9）中位PFS 在各研究中心間無顯著差異（P=0.43），但與正常對(duì)照組相比，在有肝轉(zhuǎn)移患者中，（圖10）PFS有顯著提高（12.6和20.5個(gè)月，P=0.002^[5]。

圖9

圖10

釔-90放射性栓塞作為化療難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的補(bǔ)救治療

Hendlisz 等進(jìn)行了一項(xiàng)多中心隨機(jī)Ⅲ期研究，對(duì)比評(píng)估了⁹⁰Y微球加5-FU 與單純使用5-FU 的效果。全部44 例患者均為基于奧沙利鉑和伊立替康的化療方案治療失敗者。與單獨(dú)使用5-FU（2.1個(gè)月）相比，接受放射性栓塞加5-FU（5.5個(gè)月）的患者至肝病進(jìn)展的中位時(shí)間明顯延長(zhǎng)，至疾病進(jìn)展時(shí)間的中位數(shù)也顯著延長(zhǎng)（4.5個(gè)月 vs2.1個(gè)月）;放射性栓塞加5-FU 治療組的中位生存期為10.0個(gè)月，而5-FU組僅為7.3個(gè)月。其中1例患者（5%）在接受放射性栓塞術(shù)和5-FU 化療后接受了根治性肝切除術(shù)^[6]。

圖11

Seidensticker 等報(bào)道了一項(xiàng)涉及29 例患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，與僅接受支持治療的29例患者相比，⁹⁰Y 微球放射性栓塞顯著延長(zhǎng)了化療難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的總生存期（分別為8.3個(gè)月和5.5個(gè)月）和無進(jìn)展生存期（分別為5.5個(gè)月和2.1個(gè)月）。放射性栓塞后 12例患者（41.4%）取得了 PR，5例患者（17.2%）取得了SD。在多變量分析中，行放射性栓塞治療是生存率最重要的預(yù)測(cè)指標(biāo)^[7]。所以，⁹⁰Y 微球放射栓塞治療使CRCLM患者的總生存率得到提高，是一個(gè)臨床值得關(guān)注和可以應(yīng)用的技術(shù)。

國(guó)內(nèi)應(yīng)用現(xiàn)狀與臨床轉(zhuǎn)化

2022年2月9日，遠(yuǎn)大醫(yī)藥宣布其聯(lián)營(yíng)公司Sirtex Medical Pty Ltd 的核心產(chǎn)品 SIR-Spheres釔[90Y]微球注射液于近日獲得國(guó)家藥監(jiān)局（NMPA）頒發(fā)的藥品注冊(cè)證書，可用于經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的不可手術(shù)切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的治療。

至此，遠(yuǎn)大醫(yī)藥放射性藥物釔[90Y]微球注射液成功落地中國(guó)市場(chǎng)，成為2022年國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市的首款治療性放射性藥物，也是我國(guó)首個(gè)獲得批準(zhǔn)用于治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶的產(chǎn)品。

圖12

2022年5月，國(guó)內(nèi)首例釔90樹脂微球治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移介入手術(shù)成功。這例手術(shù)患者是釔90樹脂微球注射液在國(guó)內(nèi)獲批上市后首個(gè)受益的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，手術(shù)的成功實(shí)施為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者帶來了新的希望。

目前釔90等放射性藥物的研發(fā)和轉(zhuǎn)化已成為當(dāng)前放射化學(xué)、核醫(yī)學(xué)和分子生物學(xué)交叉領(lǐng)域活躍的一個(gè)分支，成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診斷和治療疾病不可或缺且不可替代的新方法和新技術(shù)。

但放射性藥物研發(fā)臨床試驗(yàn)研究時(shí)間長(zhǎng)、所需參與人員較多，并且臨床用審批要求嚴(yán)格。

臨床試驗(yàn)研究∶臨床試驗(yàn)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期試驗(yàn)。

臨床試驗(yàn)Ⅰ期∶此階段大概需要1年時(shí)間，由 20-80 例正常健康志愿者參加。這些試驗(yàn)研究主要研究放射性藥物的安全性，如安全劑量范圍。此階段研究同時(shí)需確定放射性藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄、作用持續(xù)時(shí)間等。

臨床試驗(yàn)Ⅱ期∶此階段需要約100-300名志愿患者參與進(jìn)行控制研究，以評(píng)價(jià)放射性藥物的效果。這個(gè)階段大約需要2年時(shí)間。

臨床研究Ⅲ期∶此階段持續(xù)約3年時(shí)間，通常需要100-300名患者參與。醫(yī)師通過對(duì)病患的監(jiān)測(cè)以確定診療效果和不良反應(yīng)。

臨床用審批：

批準(zhǔn)前檢查：在批準(zhǔn)前要核實(shí)申報(bào)資料中數(shù)據(jù)的真實(shí)性和可靠性，并報(bào)告研究單位在放射性藥物生產(chǎn)過程中任何可能偏離藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（good manufacturing practice，GMP）法規(guī)的情況，確保研究單位生產(chǎn)的分子探針符合GMP要求。

批準(zhǔn)∶一旦藥管部門批準(zhǔn)了一份新放射性藥物申請(qǐng)，必須繼續(xù)向藥管部門提交階段性報(bào)告，包括所有的不良反應(yīng)和質(zhì)量控制記錄。藥管部門還可能要求對(duì)一些新的放射性藥物做進(jìn)一步的研究（臨床研究Ⅳ期），以評(píng)價(jià)放射性藥物的長(zhǎng)期效果。

因此選擇專業(yè)的CRO機(jī)構(gòu)成為一種事半功倍的方法，夸克醫(yī)藥擁有一體化的核藥孵化、轉(zhuǎn)化全流程平臺(tái)以及專業(yè)的核醫(yī)學(xué)事業(yè)部團(tuán)隊(duì)，如有合作可通過以下方式聯(lián)系我們。

參考文獻(xiàn)：

[1]劉瑞青,賈中芝,曹會(huì)存,曹廣劭,黃浩哲,王維平.釔-90微球在治療手術(shù)不可切除且化療耐藥的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用——釔-90微球放射栓塞系列回顧(七)[J].介入放射學(xué)雜志,2018,27(10):1003-1010.

[2] ANDREWS J C, WALKER S C, ACKERMANN R J, et al. Hepatic radioembolization with yttrium-90 containing glass microspheres:preliminary results and clinical follow-up[J].J Nucl Med,1994, 35(10):1637-1644.

[3]GRAY B,VAN-HAZEL G,HOPE M, et al. Randomised trial of SIR-Spheres plus chemotherapy vs. chemotherapy alone for treating patients with liver metastases from primary large bowel cancer.[J]. Annals of oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology,2001,12(12):1711-1720.

[4]Gulec SA, Pennington K, Wheeler J, Barot TC, Suthar RR, Hall M, Schwartzentruber D. Yttrium-90 microsphere-selective internal radiation therapy with chemotherapy (chemo-SIRT) for colorectal cancer liver metastases: an in vivo double-arm-controlled phase II trial. Am J Clin Oncol. 2013 Oct;36(5):455-60.

[5]van Hazel GA,Heinemann V, Sharma NK,et al. SIRFLOX:Randomized phase ⅢI trial comparing first-line mFOLFOX6 (plus or minus bevaci-zumab) versus mFOLFOX6(plus or minus bev-acizumab)plus selective internal radiation therapy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2016;34(15):1723-31.

[6]Hendlisz A,Van den Eynde M, Peeters M,et al. Phase Ⅲ trial comparing protracted intravenous fluorouracil infusion alone or with yttrium -90 resin microspheres radioembolization for liver -limited metastatic colorectal cancer refractory to standard chemotherapy.J Clin Oncol 2010;28(23):3687-3694.

[7]Seidensticker R,Denecke T,Kraus P,et al. Matched-pair comparison of radioembolization plus best supportive care versus best supportive care alone for chemotherapy refractory liver-dominant colorectal metastases. Cardiovasc Inter-vent Radiol 2012;35(5):1066-1073.