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2020年，薛彤彤博士聯(lián)合行業(yè)資深專家共同創(chuàng)立宜聯(lián)生物。作為一家聚焦腫瘤靶向藥物研發(fā)的創(chuàng)新型企業(yè)，宜聯(lián)生物以前沿ADC（抗體偶聯(lián)藥物）技術(shù)迭代為核心，致力于開發(fā)具有突破性療效的新一代腫瘤靶向藥物。

2025年3月，宜聯(lián)生物研發(fā)的B7H3靶向的ADC藥物YL201治療晚期實體瘤的I期臨床研究取得突破性進展，相關(guān)成果以"A B7H3-targeting antibody–drug conjugate in advanced solid tumors: a phase 1/1b trial"為題發(fā)表于國際頂級醫(yī)學(xué)期刊《Nature Medicine》，中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授、趙洪云教授及宜聯(lián)CEO薛彤彤博士為論文的通訊作者。這項研究聯(lián)合全球54家頂尖腫瘤研究中心，共入組312例經(jīng)多線治療失敗的晚期實體瘤患者，結(jié)果顯示：在廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）、鼻咽癌（NPC）、肺淋巴上皮樣癌（LELC）及非小細胞肺癌（NSCLC）等瘤種中，該藥物展現(xiàn)出突破性療效數(shù)據(jù)，客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）顯著優(yōu)于現(xiàn)有標準治療方案。尤為重要的是，YL201表現(xiàn)出優(yōu)異的安全性特征，為后續(xù)關(guān)鍵性III期臨床研究奠定了基礎(chǔ)。

在72例可評估的廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者中，YL201展現(xiàn)出突破性療效：客觀緩解率（ORR）達63.9%，疾病控制率（DCR）達91.7%，中位無進展生存期（mPFS）為6.3個月。該數(shù)據(jù)較現(xiàn)有二線標準治療方案拓撲替康（ORR≈24%）和蘆比替定（ORR≈35%）呈現(xiàn)近兩倍提升，顯著改寫了ES-SCLC后線治療格局?；谶@一積極數(shù)據(jù)，宜聯(lián)生物加速推進YL201在SCLC群體中的關(guān)鍵III期臨床布局（NCT06612151），啟動“評估注射用YL201對比注射用鹽酸拓撲替康在復(fù)發(fā)性小細胞肺癌患者中的有效性和安全性的多中心、隨機對照、開放標簽的 III期研究”。

本研究首次揭示B7-H3蛋白的表達（無論是膜表達還是可溶性形式）與YL201的臨床療效無顯著相關(guān)性，YL201或?qū)o需通過免疫組化或液體活檢預(yù)先篩選B7-H3高表達患者，從而顯著簡化臨床應(yīng)用路徑，擴大潛在受益人群。

詳細的數(shù)據(jù)如下：研究者通過免疫組化（IHC）檢測了152例患者的腫瘤組織樣本中B7-H3蛋白的膜表達水平（H-score，范圍0-300），同時檢測患者血漿中可溶性B7H3（sB7H3）的濃度。結(jié)果顯示入組的所有腫瘤均檢測到B7-H3表達，但不同腫瘤類型的H-score中位數(shù)差異較大：小細胞肺癌（ES-SCLC）H-score中位數(shù)82.5、鼻咽癌（NPC）H-score中位數(shù)137.5、食管鱗癌（ESCC）H-score中位數(shù)142.5、肺腺癌（Lung adenocarcinoma）H-score中位數(shù)130、肺淋巴上皮瘤樣癌（LELC）H-score中位數(shù)152.5。

盡管不同腫瘤類型的表達水平存在差異（如LELC最高，SCLC最低），但使用 Kruskal-Wallis 檢驗比較不同治療反應(yīng)組的 B7-H3 表達中位數(shù)差異的結(jié)果顯示，B7-H3表達水平（H-score）在不同應(yīng)答組中無顯著差異（P值未達到顯著性閾值），表明B7-H3 膜表達水平與 YL201 的臨床療效（ORR/DCR）無顯著相關(guān)性。此外，在檢測了223例患者治療前血液中的可溶性B7H3（sB7H3）濃度發(fā)現(xiàn)，sB7H3 濃度與療效無顯著相關(guān)性（P > 0.05），表明外周血中 sB7H3 水平也無法預(yù)測 YL201 的療效。

當下一部分研究重點在于開發(fā)具有高特異性的放射性診斷探針，這類探針能夠在PET/CT和SPECT/CT顯像中實現(xiàn)分子水平的可視化監(jiān)測如Trop2（Trop-2泛癌靶點核藥賽道風起云涌）、Nectin4（Nectin-4核藥研發(fā)按下加速鍵?。┑鹊?，有望通過影像篩選靶點-ADC治療優(yōu)勢人群，同時也為相應(yīng)ADC藥物臨床適應(yīng)癥的選擇提供分子影像的評估方法。小編認為盡管現(xiàn)有研究表明，B7-H3靶向ADC的臨床療效與靶點表達水平無顯著相關(guān)性，開發(fā)靶向放射性配體療法（TRT）仍具有臨床價值。相較于ADC依賴的化學(xué)毒素靶向遞送，放射性藥物通過高能射線實現(xiàn)物理性腫瘤殺傷，其輻射穿透力不僅可覆蓋腫瘤異質(zhì)性區(qū)域，還能破壞免疫抑制性微環(huán)境。此外，放射性核素可在治療前通過PET顯像精準篩選靶點陽性患者，并在治療中實時監(jiān)測靶標占位與輻射劑量分布，這種動態(tài)可視化能力使TRT能夠突破傳統(tǒng)生物標志物分層局限，為ADC治療無響應(yīng)人群開辟新選擇。

核藥——89Zr-DS-5573a

2018年7月，澳大利亞Austin Health分子影像與治療系主任及Olivia Newton-John癌癥研究所腫瘤靶向?qū)嶒炇抑魅蜛ndrew M. Scott教授為共同通訊作者在《Theranostics》期刊上正式發(fā)表名為“Molecular imaging of T cell co-regulator factor B7-H3 with 89Zr-DS-5573a”的研究論文，開發(fā)了一種新型分子成像探針89Zr-DS-5573a，用于靶向檢測腫瘤中免疫調(diào)節(jié)蛋白B7-H3的表達，并探索其診療一體化潛力。

通過ELISA證實DS-5573a僅結(jié)合人源B7-H3而不識別鼠源B7-H3；Lindmo分析顯示其對B7-H3陽性MDA-MB-231細胞的初始免疫反應(yīng)性達75.0±2.9%，而陰性CT26細胞僅10.85±0.11%；Scatchard分析進一步揭示其親和力高達Ka=4.0×10? M?¹，每個細胞結(jié)合位點約87,000個，且探針在人體血清中7天后仍保持57.2%的免疫活性。體內(nèi)實驗顯示探針在B7-H3陽性腫瘤中攝取隨時間顯著升高，第7天達32.32±6.55%ID/g，腫瘤/血液比達5.03±0.73，而B7-H3陰性CT26腫瘤僅10.07%ID/g，PET/MRI成像進一步證實其精準定位能力。在治療實驗中，3 mg/kg治療劑量DS-5573a可誘導(dǎo)89.8%的腫瘤生長抑制，并注射5μg診斷探針+70μg治療抗體時導(dǎo)致探針在腫瘤中的攝取降低至16.04±1.97%ID/g（vs無治療抗體組58.98±16.86%ID/g），證實治療引起的受體飽和效應(yīng)，且該飽和狀態(tài)在末次治療后一周仍持續(xù)存在。

總之，研究表明89Zr-DS-5573a不僅能夠非侵入式定量腫瘤B7-H3表達水平，還可通過動態(tài)監(jiān)測受體占位情況為臨床劑量優(yōu)化提供關(guān)鍵依據(jù)，整體呈現(xiàn)優(yōu)異的安全性特征，也因此催生出至今首個申報三期臨床的B7H3 ADC藥物——DS-7300 (Ifinatamab Deruxtecan，簡稱I-DXd)。

[89Zr]Zr-Ab-1/2

2025年1月，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）下屬的國家癌癥研究所（NCI）癌癥研究中心分子影像學(xué)部的Orit Jacobson教授為通訊作者在《Journal of Controlled Release》期刊上正式發(fā)表名為“Unraveling the dynamics of B7-H3-targeting therapeutic antibodies in cancer through PET imaging and antibody pharmacokinetics”的研究論文，研究通過PET成像和抗體藥代動力學(xué)分析，揭示了兩種靶向B7-H3蛋白的治療抗體（Ab-1和Ab-2）在腫瘤中的動態(tài)差異及其機制。

 

研究表明，B7-H3靶向抗體的腫瘤分布與滯留受抗體-抗原結(jié)合特性（異構(gòu)體選擇性）、腫瘤微環(huán)境（蛋白酶活性）及抗體藥代動力學(xué)的共同調(diào)控。Ab-1的高穿透性和快速代謝特性適合搭載短半衰期核素（如212Pb、67Cu）實施分次放療或預(yù)靶向治療，而Ab-2的穩(wěn)定滯留特性則更適配長半衰期核素（如90Y）的持續(xù)輻射殺傷，Ab-1和Ab-2的互補特性提示需根據(jù)腫瘤生物學(xué)特征和放射性核素特性制定個體化治療方案。

核藥——[177Lu]Lu-FL801

AACR 2025，源自輻聯(lián)科技壁報展示

通過SPECT/CT成像及離體組織放射性計數(shù)分析，[177Lu]Lu-FL801在B7-H3陽性荷瘤小鼠中展現(xiàn)出優(yōu)異的體內(nèi)分布特性。腫瘤攝取顯著：注射后24小時和72小時，腫瘤放射性信號強度遠超所有正常器官；24小時的腫瘤攝取率>30% ID/g，腫瘤/腎臟（T/K）比值>2.0，較未經(jīng)Clear-X™修飾的原始VHH載體（腫瘤攝取率2.3% ID/g，T/K比值<0.01）實現(xiàn)較大提升。

在單次注射11.1 MBq [177Lu]Lu-FL801的荷瘤小鼠模型中，該治療耐受性良好，所有動物均達到腫瘤完全緩解。綜上，臨床前數(shù)據(jù)表明[177Lu]Lu-FL801有望成為B7-H3陽性腫瘤的潛在治療選擇，支持其推進至臨床研究。此外，Clear-X™技術(shù)成功解決了小分子蛋白載體RDCs的分布難題，未來可推廣至Affibody、DARPin等同類載體，為精準靶向放射治療開辟新路徑。

BetaBart

2024年10月3日，Radiopharm Theranostics（澳大利亞上市公司，ASX:RAD）宣布其靶向B7-H3的放射性抗體藥物BetaBart（RV-01）取得重要進展。該公司已向FDA提交pre-IND會議申請，并成功完成首個GMP批次抗體與螯合劑的生產(chǎn)。BetaBart是與MD安德森癌癥中心合作開發(fā)的全球首個針對B7-H3（4lg亞型）的放射性藥物，該靶點在多種腫瘤中過度表達且與不良預(yù)后相關(guān)。

臨床前數(shù)據(jù)顯示，BetaBart能縮小腫瘤并延長動物生存期。其抗體經(jīng)工程改造后縮短了血液半衰期，減少脫靶毒性，更適合臨床應(yīng)用。計劃于2025年中啟動首次人體I/II期試驗，使用镥-177同位素治療多種癌癥，且同位素供應(yīng)鏈已通過多份合同確保，公司CEO和MD安德森研究者團隊均強調(diào)合作成果顯著，并對推進臨床試驗充滿期待。

對其披露的臨床前信息（本研究相關(guān)的專利已授權(quán)Radiopharm Ventures）進行分析發(fā)現(xiàn)（Anti-Cancer Immune Priming with Beta-Radioligand Therapy and Isoform-Selective Targeting of 4Ig-B7-H3），抗4Ig-B7-H3單克隆抗體MIL33B通過特異性靶向腫瘤細胞膜表面的4Ig-B7-H3異構(gòu)體（親和力KD=72 pM），有效規(guī)避了可溶性2Ig-B7-H3的干擾，并利用β放射性核素90Y的"交叉火力"效應(yīng)，在多種臨床前模型中實現(xiàn)了53%的長期生存率。機制研究揭示，該療法通過輻射誘導(dǎo)的免疫原性細胞死亡激活CD8+ T細胞依賴性抗腫瘤免疫，形成免疫記憶突破了傳統(tǒng)放療僅限局部治療的局限。研究通過活細胞篩選、PET-CT靶向驗證及免疫組化分析，證實了MIL33B在實體瘤微環(huán)境中的精準蓄積和系統(tǒng)性免疫激活效應(yīng)。

結(jié)語

相較于B7H3靶向ADC藥物的快速發(fā)展，該靶點的放射性核素偶聯(lián)藥物研發(fā)仍處于早期探索階段，基于β/α粒子放射效應(yīng)的B7H3-RDC有望突破現(xiàn)有治療格局：其一，通過整合放射性同位素（如177Lu、225Ac）的強穿透殺傷特性與靶向精準遞送優(yōu)勢，可構(gòu)建"交叉火力"效應(yīng)，克服腫瘤異質(zhì)性難題，覆蓋傳統(tǒng)ADC治療耐藥范疇；其二，其放射增敏特性或可重塑免疫抑制微環(huán)境，與PD-(L)1抑制劑、PARP抑制劑等形成多機制協(xié)同。此外，B7H3-PET探針可實現(xiàn)靶點表達的全身動態(tài)可視化，不僅可篩選RDC治療優(yōu)勢人群，更能通過放射劑量學(xué)建模實時優(yōu)化給藥方案，推動診療一體化范式的進一步升級。