2026-05-19
核藥：225Ac-ch806
J Nucl Med 2024; 00:1–7
舉例剖析225Ac核藥的臨床前研究的關鍵數(shù)據(jù)，本文于2024年12月發(fā)表在《核醫(yī)學雜志》（JNM）期刊，本文研究了一種新型的針對表皮生長因子受體（EGFR）的腫瘤特異性抗體ch806，該抗體被標記為225Ac，并用于評估其在膠質母細胞瘤和結直腸癌異種移植模型中的治療效力。這篇研究型論文內(nèi)容豐富詳實，可以作為一篇范文來深入解析此類研究的核心要點和具體細節(jié)。
表皮生長因子受體（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）是一種跨膜受體酪氨酸激酶，屬于HER（human epidermal growth factor receptor）家族成員之一。EGFR在多種上皮源性腫瘤中過表達或發(fā)生突變，如非小細胞肺癌（NSCLC）、頭頸部鱗狀細胞癌、結直腸癌等。EGFR通過與配體結合激活其酪氨酸激酶活性，進而激活下游信號通路，如RAS-RAF-MEK（MAPK/ERK）、PI3K-AKT-mTOR和JAK/STAT等，調控細胞增殖、分化、遷移和存活。EGFR突變的存在使得腫瘤對特定的靶向治療藥物更為敏感，如第一代EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）厄洛替尼和吉非替尼。然而，幾乎所有接受EGFR-TKIs治療的患者最終都會發(fā)展出耐藥性，其中最常見的耐藥機制是T790M突變，正因如此針對EGFR的靶向治療藥物研究進展迅速，目前已發(fā)展至第四代。
舉例圖：本圖展示了表皮生長因子受體（EGFR）信號通路及其在結直腸癌中的作用。EGFR信號通路在結直腸癌的發(fā)展和進展中起著關鍵作用，涉及多個分子和步驟。文獻名稱：Targeting the EGFR signalling pathway in metastatic colorectal cancer.
現(xiàn)有的EGFR-TKIs在治療EGFR突變的腫瘤中取得了一定的療效，但耐藥性的發(fā)展限制了其長期應用。此外對于已經(jīng)產(chǎn)生耐藥的腫瘤，尤其是那些具有復雜突變譜的腫瘤，如T790M和C797S突變，現(xiàn)有的治療手段效果有限。因此開發(fā)新型的治療策略如核藥，可能為這些患者提供新的治療選擇。放射免疫治療作為一種新興的治療手段，具有潛在的協(xié)同效應，可能與現(xiàn)有的靶向治療和免疫治療相結合，提供更全面的治療方案。
文獻名稱：Radiolabeling and Preclinical Evaluation of Therapeutic Efficacy of 225Ac-ch806 in Glioblastoma and Colorectal Cancer Xenograft Models.
表1提供了兩種不同螯合劑標記的225Ac-ch806的比較數(shù)據(jù)，包括放射化學產(chǎn)量（Radiochemical yield）、放射化學純度（Radiochemical purity）、藥物-抗體比（Drug-to-antibody ratio）、表觀特異性活性（Apparent specific activity）、免疫反應性分數(shù)（Immunoreactive fraction）、血清穩(wěn)定性（Serum stability）。
首先是對225Ac-ch806的制備和特性評估：
通過將ch806抗體與不同的螯合劑結合，制備了兩種不同的225Ac-ch806化合物，分別是[225Ac]Ac-macropa-tzPEG3Sq-ch806和[225Ac]Ac-DOTA-dhPzPEG4-ch806。隨后評估了放射化學產(chǎn)量、純度、表觀特異性活性和血清穩(wěn)定性。結果表明，[225Ac]Ac-macropa-tzPEG3Sq-ch806在放射化學產(chǎn)量、純度、表觀特異性活性和血清穩(wěn)定性方面均優(yōu)于[225Ac]Ac-DOTA-dhPzPEG4-ch806。因此后續(xù)的體外和體內(nèi)研究選擇了[225Ac]Ac-macropa-tzPEG3Sq-ch806（即225Ac-ch806）進行。
接下來是體外細胞殺傷效應的檢驗：
通過將U87MG.de2-7細胞與ch806、游離225Ac、225Ac-ch806和225Ac-IgG1共培養(yǎng)4天，來評估225Ac-ch806的體外細胞殺傷效應。與ch806和游離225Ac相比，225Ac-ch806顯示出顯著的、特異性的、劑量依賴性的抗增殖效應，降低了細胞活力。
本圖展示了225Ac-ch806和225Ac-IgG1在U87MG.de2-7（膠質母細胞瘤）和DiFi（結直腸癌）異種移植模型中的生物分布。數(shù)據(jù)顯示了225Ac-ch806在U87MG.de2-7模型中的腫瘤攝取在注射后第2天達到峰值，而在DiFi模型中腫瘤積累逐漸增加直至第7天。這些結果突出了225Ac-ch806的腫瘤特異性靶向能力，以及其在不同腫瘤模型中的潛在治療應用。
本圖展示了在DiFi模型中225Ac-ch806治療的研究結果，包括腫瘤生長曲線、生存曲線和gH2AX的免疫熒光染色。盡管DiFi腫瘤對225Ac-ch806的積累相對較低，但225Ac-ch806給藥后的小鼠顯示出穩(wěn)定的腫瘤體積下降，7只小鼠完全響應，1只部分響應。生存曲線顯示了225Ac-ch806處理組的生存期延長，以及與對照組相比在225Ac-ch806處理的腫瘤中觀察到更高水平的DNA雙鏈斷裂，進一步證實了225Ac-ch806的治療效果。
本圖展示了對U87MG.de2-7和DiFi腫瘤進行的蘇木精-伊紅染色、Ki-67、p21和裂解的caspase 3的免疫組化分析，以評估腫瘤結構、增殖能力、細胞周期和凋亡。與對照組相比，225Ac-ch806處理的腫瘤顯示出降低的Ki-67染色，表明增殖減少。在U87MG.de2-7模型中，p21的表達被225Ac-ch806顯著刺激，表明可能通過形成DNA雙鏈斷裂導致細胞周期阻滯。在DiFi模型中，225Ac-ch806處理的腫瘤顯示出顯著增加的凋亡水平，表明225Ac-ch806可以通過凋亡途徑促進細胞死亡。
經(jīng)過一系列詳盡的實驗和分析，研究結果明確指出，在膠質母細胞瘤和結直腸腫瘤模型中，225Ac-ch806能夠通過引發(fā)DNA雙鏈斷裂有效地抑制腫瘤的生長，進而限制癌細胞的增殖，并觸發(fā)了細胞周期的停滯和細胞的凋亡。這些重要的發(fā)現(xiàn)突顯了225Ac-ch806作為一種針對表達EGFR的實體腫瘤的潛在臨床治療策略的巨大潛力。
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