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CXCR4受體與其配體CXCL12及其他相互作用分子之間的相互作用以及其在細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)中的作用，圖片源自文獻(xiàn)：Cancers (Basel). 2022 May 6;14(9):2314.

CXCR4（C-X-C motif chemokine receptor 4）是一種由CXCR4基因編碼的7跨膜螺旋G蛋白偶聯(lián)受體，參與多種生理過程，并與其內(nèi)源性配體CXCL12（又稱SDF-1）形成重要相互作用。通過與CXCL12結(jié)合，CXCR4受體激活多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，包括MAPK、PI3K和PLC，進(jìn)而引發(fā)鈣離子動(dòng)員、細(xì)胞增殖、遷移和分化等多種生物學(xué)效應(yīng)。此外，CXCR4可通過與ACKR3形成異二聚體來調(diào)節(jié)信號(hào)的傳遞。在T細(xì)胞中，CXCR4與CD3/T細(xì)胞受體（TCR）的相互作用促進(jìn)免疫突觸的形成，并激活RAS-ERK信號(hào)通路。在腫瘤細(xì)胞中，CXCR4與CD47相互作用促進(jìn)其共同內(nèi)化，降低表面CD47的表達(dá)，從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞被巨噬細(xì)胞吞噬的能力。CXCR4在多種難治性疾病的發(fā)生與發(fā)展中扮演關(guān)鍵角色，包括HIV感染、炎癥性疾病及轉(zhuǎn)移性癌癥，如乳腺癌、胃癌和非小細(xì)胞肺癌。CXCR4在腫瘤組織中的高表達(dá)與腫瘤的侵襲性、轉(zhuǎn)移以及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的增加密切相關(guān)，成為CXCR4靶向成像和治療研究的焦點(diǎn)。

CXCR4與SDF-1 相互作用及使用CXCR4作為治療靶點(diǎn)（黃色為抑制劑）和成像靶點(diǎn)示意圖（裁剪版），原圖源自文獻(xiàn)：Chem Soc Rev. 2012 Aug 7;41(15):5239-61.

CXCR4抑制劑T140的發(fā)現(xiàn)始于對(duì)HIV感染研究的延伸。最初T22結(jié)構(gòu)被發(fā)現(xiàn)能夠通過特異性結(jié)合趨化因子受體CXCR4來抑制嗜T細(xì)胞系HIV-1的感染，這是一種由18個(gè)氨基酸殘基組成的肽酰胺，具有較強(qiáng)的抗HIV活性。隨后，研究者進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了更為強(qiáng)效且結(jié)構(gòu)更小的CXCR4抑制劑2（T140，抗HIV活性：50%，有效濃度EC50=3.5nM，X4-HIV-1進(jìn)入的拮抗作用：EC50=0.43nM，CC50=45µM）。通過深入的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系研究，研究者確定了四個(gè)關(guān)鍵氨基酸殘基（Arg2, Nal3, Tyr5, 和 Arg14）對(duì)于14肽活性的重要性。這些關(guān)鍵性的研究成果激勵(lì)著研究人員進(jìn)一步優(yōu)化化合物結(jié)構(gòu)，最終成功開發(fā)出了對(duì)CXCR4具有高親和力的五肽化合物FC131，隨后基于FC131結(jié)構(gòu)又進(jìn)一步開發(fā)了CPCR4-2，即Pentixafor。[68Ga]PentixaFor作為核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中靶向CXCR4顯像的首選分子探針，在正電子發(fā)射斷層掃描（PET）成像中的應(yīng)用日益廣泛。

一些相關(guān)的化學(xué)結(jié)構(gòu)圖（僅做部分展示）圖片源自文獻(xiàn)：Chem Soc Rev. 2012 Aug 7;41(15):5239-61.

圖片源自文獻(xiàn)：Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2022 Nov;49(13):4616-4641.

目前，全球范圍內(nèi)有多種放射性藥物處于不同的研發(fā)階段，主要集中在腫瘤、血液、罕見疾病以及診斷試劑領(lǐng)域。其中，68Ga-pentixafor由PentixaPharm（Eckert & Ziegler SE 的全資子公司）和Scintomics原研，針對(duì)多種疾病包括邊緣區(qū)淋巴瘤、腎上腺疾病、多發(fā)性骨髓瘤和腦癌等，于2023年11月9日進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)。90Y-pentixather和177Lu-pentixather分別由PentixaPharm和Technische Universität München以及Scintomics原研，主要用于治療多發(fā)性骨髓瘤、T細(xì)胞淋巴瘤、惰性非霍奇金淋巴瘤等，分別于2023年1月26日和2024年4月10日進(jìn)入I/II期臨床階段。此外，203Pb-pentixather和212Pb-pentixather等藥物由University of Iowa原研于2022年9月28日進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)，針對(duì)腫瘤和罕見疾病領(lǐng)域，診斷/治療肺類癌和小細(xì)胞肺癌。[18F]BL40由BC Cancer原研，應(yīng)用于腫瘤、血液、罕見疾病和診斷試劑領(lǐng)域，治療邊緣區(qū)淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病和小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤，于2024年1月25日進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)。

圖片源自文獻(xiàn)：Journal of Nuclear Medicine November 2022,  63 (11) 1687-1692; 

圖片源自：Journal of Nuclear Medicine June 2024, 65 (supplement 2) 242481;

2024年的一項(xiàng)會(huì)議資料顯示，研究人員成功開發(fā)了一種新的CXCR4靶向PET示蹤劑[18F]AlF-NOTA-QHY-04，具有高產(chǎn)量、高特異性和對(duì)CXCR4的高親和力。在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，[18F]AlF-NOTA-QHY-04顯示出良好的穩(wěn)定性和對(duì)CXCR4的高結(jié)合親和力。在小鼠腫瘤模型和癌癥患者的PET/CT成像中，該示蹤劑顯示出與CXCR4表達(dá)水平高度相關(guān)的腫瘤攝取量。此外，與[18F]FDG相比，[18F]AlF-NOTA-QHY-04在原發(fā)性腦腫瘤患者中顯示出更高的腫瘤/正常組織比率。免疫組化染色結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了高示蹤劑攝取是由于腫瘤細(xì)胞中CXCR4的高表達(dá)以及腫瘤微環(huán)境中浸潤的巨噬細(xì)胞。因此，[18F]AlF-NOTA-QHY-04 PET/CT成像不僅在淋巴瘤的精確診斷和CXCR4靶向治療中具有潛在應(yīng)用，還可為腦腫瘤提供[18F]FDG PET/CT的補(bǔ)充診斷。
圖片源自：Journal of Nuclear Medicine June 2024, 65 (supplement 2) 242206;

2024年的一項(xiàng)會(huì)議資料顯示，研究者成功合成了一種新的靶向CXCR4的肽BL34T1。體外實(shí)驗(yàn)顯示，BL34T1對(duì)人類CXCR4具有高結(jié)合親和力，且在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，[177Lu]Lu-BL34T1在CXCR4表達(dá)的針對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌前列腺癌（NEPC）PDX模型中顯示出快速的腫瘤攝取，并在24小時(shí)后達(dá)到最大腫瘤攝取量。與此前研發(fā)的[177Lu]Lu-BL34相比，[177Lu]Lu-BL34T1在血液中、腎臟和腫瘤的保留時(shí)間更長，導(dǎo)致腫瘤吸收劑量更高，將白蛋白結(jié)合基團(tuán)與BL34結(jié)合并未影響其CXCR4特異性結(jié)合特性，且[177Lu]Lu-BL34T1的緩慢清除導(dǎo)致了在CXCR4表達(dá)的NEPC PDX模型中腫瘤攝取量高，從而增加了腫瘤保留時(shí)間，實(shí)現(xiàn)了更高的腫瘤吸收劑量，這對(duì)于放射性配體治療是有益的。

2024年的另一項(xiàng)研究聚焦于化療趨化因子受體CXCR4在惡性腫瘤發(fā)展中的關(guān)鍵作用，并探索了針對(duì)CXCR4的整合性核素診斷和治療的潛力。研究團(tuán)隊(duì)篩選出高CXCR4表達(dá)的腫瘤細(xì)胞系，并基于pentixafor的藥效團(tuán)CPCR4合成了六種放射性核素示蹤劑，包括[124I]I-1、[99mTc]Tc-2、[124I]I-3、[18F]AlF-4、[99mTc]Tc-5和[124I]I-6。通過PET/SPECT成像在動(dòng)物模型中篩選出最具潛力的示蹤劑用于診斷和治療。結(jié)果顯示，[124I]I-6具有最佳的靶與非靶比值，因此被選為治療性核素標(biāo)記的候選物，使用[131I]I-6對(duì)動(dòng)物模型進(jìn)行治療后，治療組腫瘤體積顯著縮小。研究表明，以CPCR4為藥效團(tuán)的分子探針的修飾需謹(jǐn)慎進(jìn)行，因?yàn)轵蟿┗騿我辉拥淖兓赡茱@著影響探針的親和力和代謝。[124I]I-6和[131I]I-6顯示出對(duì)CXCR4的卓越靶向親和力，對(duì)于CXCR4高表達(dá)腫瘤的整合性診斷和治療具有巨大潛力。

LY2510924和[18F]AlF-NOTA-SC的化學(xué)結(jié)構(gòu)，圖片源自：Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2024 Dec 11.

LY2510924為禮來公司（Eli Lilly and Company）原研的一種口服生物可利用的CXCR4拮抗劑，具有延長的體內(nèi)穩(wěn)定性，并且對(duì)CXCR4展現(xiàn)出高親和力，因療效不佳已暫停開發(fā)。它通過與CXCR4形成氫鍵、鹽橋和π-π堆疊等方式與CXCR4的結(jié)合位點(diǎn)相互作用。

圖片源自：Lung Cancer. 2017 Mar;105:7-13. 

在小細(xì)胞肺癌的治療中，LY2510924聯(lián)合卡鉑和依托泊苷的治療方案在一線治療中顯示出的效果并不理想。（ClinicalTrials.gov NCT01439568）這項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)的II期臨床試驗(yàn)評(píng)估了LY2510924（LY）作為廣泛期小細(xì)胞肺癌（ED-SCLC）一線治療中標(biāo)準(zhǔn)化療方案的輔助藥物的療效和安全性，并探討了C-X-C基序受體4（CXCR4）腫瘤表達(dá)作為治療反應(yīng)預(yù)測(cè)指標(biāo)的可能性。94名初治ED-SCLC患者以1:1的比例隨機(jī)分配至接受卡鉑/依托泊苷（SOC）單獨(dú)治療或聯(lián)合LY2510924（20mg，皮下注射，每個(gè)周期的第1-7天）的治療組（LY+SOC）。主要療效終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期（PFS），次要終點(diǎn)包括總生存期（OS）、總體反應(yīng)率（ORR）和治療安全性。研究結(jié)果顯示，LY+SOC組與SOC組的中位PFS無顯著差異（5.88個(gè)月對(duì)比5.85個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比1.01，p=0.9806），中位OS也未顯示出顯著改善（9.72個(gè)月對(duì)比11.14個(gè)月）。盡管LY+SOC組的總體反應(yīng)率略低于SOC組（74.5%對(duì)比81%），但安全性分析表明，LY2510924的加入并未導(dǎo)致額外的毒性增加，盡管在LY+SOC組中某些不良事件如貧血、中性粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥、嘔吐和肺炎的發(fā)生率略高。此外，基線CXCR4高表達(dá)（H-score 210）的患者并未表現(xiàn)出對(duì)LY2510924治療的更好反應(yīng)。綜上所述，LY2510924作為ED-SCLC一線治療的輔助藥物，未能提升療效。

圖片源自：Target Oncol. 2016 Oct;11(5):643-653.

在腎細(xì)胞癌的治療方面，LY2510924與舒尼替尼聯(lián)合使用的方案在一線治療中的療效同樣不佳。（ClinicalTrials.gov NCT01391130）這項(xiàng)隨機(jī)的II期臨床試驗(yàn)評(píng)估了CXCR4肽類拮抗劑LY2510924（LY）聯(lián)合舒尼替尼（sunitinib, SUN）作為晚期腎細(xì)胞癌（RCC）一線治療的安全性與療效。108名患者以2:1的比例隨機(jī)接受LY（20 mg，皮下注射，每日一次）加SUN（50 mg，口服，每日一次，連續(xù)4周后停藥2周）或單獨(dú)SUN治療。治療持續(xù)至腫瘤進(jìn)展或不可耐受的毒性發(fā)生。研究旨在檢測(cè)中位無進(jìn)展生存期（PFS）至少增加47%。結(jié)果顯示，LY+SUN組的中位PFS為8.1個(gè)月，而單獨(dú)SUN組為12.3個(gè)月，貝葉斯時(shí)間-事件風(fēng)險(xiǎn)比為1.23，95%置信區(qū)間為0.74至1.96，未達(dá)到預(yù)期效果。LY的耐受性良好，毒性特征與SUN相符。在高表達(dá)與低表達(dá)CXCR4腫瘤的患者亞組間，未觀察到治療效果的顯著差異。因此，盡管LY的加入在安全性上是可接受的，但并未改善PFS或總生存期（OS），表明CXCR4作為RCC治療靶點(diǎn)的有效性尚未得到證實(shí)。

展示了[18F]AlF-NOTA-SC在U87.CD4和U87.CD4.CXCR4細(xì)胞系異種移植瘤模型中的生物分布特征，包括生物分布圖、MIP圖像以及對(duì)應(yīng)的TACs曲線。圖片源自：Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2024 Dec 11.

近期發(fā)表在《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》期刊的一項(xiàng)研究旨在開發(fā)一種基于LY2510924的Al18F標(biāo)記的放射性示蹤劑[18F]AlF-NOTA-SC，通過引入三谷氨酸連接子和NOTA螯合劑來實(shí)現(xiàn)Al18F標(biāo)記。研究結(jié)果顯示，與Ga-PentixaFor相比，AlF-NOTA-SC顯示出與人CXCR4相似的體外親和力。[18F]AlF-NOTA-SC的衰變校正放射性化學(xué)產(chǎn)率為21.0±7.1%，表觀摩爾活度為16.4±3.6 GBq/µmol。在U87.CD4.CXCR4細(xì)胞的結(jié)合實(shí)驗(yàn)中，總結(jié)合分?jǐn)?shù)為7.1±0.5%（AMD3100阻斷58%）。在正常小鼠中，放射性示蹤劑未在任何器官中積累；然而，在荷瘤鼠中顯示出顯著的CXCR4特異性攝取，在實(shí)驗(yàn)猴中，[18F]AlF-NOTA-SC在表達(dá)CXCR4的器官（如脾臟和骨髓）中存在攝取。總之，[18F]AlF-NOTA-SC在體外和體內(nèi)均顯示出CXCR4特異性攝取，并且具有快速且持久的腫瘤滯留，使其成為臨床轉(zhuǎn)化的候選者。

CXCR4靶向核藥的未來發(fā)展正展現(xiàn)出多元化和深入的研發(fā)趨勢(shì)，尤其在前體分子的創(chuàng)新、適應(yīng)癥的擴(kuò)展、核素的創(chuàng)新應(yīng)用以及聯(lián)合用藥策略上。隨著對(duì)CXCR4在腫瘤發(fā)展中作用機(jī)制的不斷深化理解，期待這些靶向核藥在臨床治療領(lǐng)域取得重大突破，為患者帶來福音。