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靶點(diǎn)簡介

 

Nectin-4的RNA與蛋白表達(dá)情況（proteinatlas.org）

 

簡介：Nectin-4（Neural cell adhesion molecule-related molecule 4），又稱脊髓灰質(zhì)炎病毒受體相關(guān)蛋白 4（PVRL4），是一種Ⅰ型跨膜糖蛋白，隸屬于免疫球蛋白超家族（IgSF）的 Nectin 亞家族。該分子由位于 1 號(hào)染色體 q23.3 區(qū)段的 PVRL4 基因編碼，其成熟蛋白分子量約為 66 kDa。Nectin-4 在胚胎發(fā)育階段呈現(xiàn)高表達(dá)特征，主要分布于胎盤、胚胎組織及皮膚等結(jié)構(gòu)中；在成人正常組織中僅在皮膚基底細(xì)胞層、膀胱黏膜等特定部位存在低水平表達(dá)，而在絕大多數(shù)正常體細(xì)胞中表達(dá)水平極低。研究顯示，Nectin-4 在乳腺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、結(jié)直腸癌及非小細(xì)胞肺癌等實(shí)體瘤中呈現(xiàn)顯著異常高表達(dá)，其表達(dá)水平與患者預(yù)后不良顯著相關(guān)。

 

Nectin-4的結(jié)構(gòu)特征：該蛋白在結(jié)構(gòu)上具有顯著特征：（1）由三個(gè)保守的IG樣環(huán)（一個(gè)IGV環(huán)和兩個(gè)IGC環(huán)）組成的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)區(qū)域（2） 跨膜結(jié)構(gòu)域（3）含有afadin結(jié)合基序的細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域。胞外區(qū)介導(dǎo)細(xì)胞間粘附作用；跨膜區(qū)連接著含Gly-His-Leu-Val保守基序的胞內(nèi)段，可通過該基序與肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白afadin的PDZ結(jié)構(gòu)域特異性結(jié)合，進(jìn)而激活下游信號(hào)通路。

 

Nectin-4通過其胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的GHLV基序與afadin的PDZ結(jié)構(gòu)域結(jié)合，形成功能復(fù)合體。這種相互作用激活了PI3K/AKT-Rac1信號(hào)軸，從而驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移及上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）進(jìn)程。在缺氧微環(huán)境誘導(dǎo)下，金屬蛋白酶ADAM-17對(duì)Nectin-4進(jìn)行特異性切割，產(chǎn)生具有獨(dú)立功能的片段：其胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（ICD）轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核內(nèi)，通過調(diào)控DNA損傷修復(fù)機(jī)制增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞存活；而胞外結(jié)構(gòu)域（ECD）則通過雙重機(jī)制促進(jìn)血管生成，一方面與內(nèi)皮細(xì)胞Integrin-β4結(jié)合激活PI3K/AKT-eNOS通路，另一方面通過CXCR4/CXCL12-LYVE-1信號(hào)軸誘導(dǎo)淋巴管新生。這種多維度調(diào)控網(wǎng)絡(luò)使Nectin-4不僅成為實(shí)體瘤診斷的敏感生物標(biāo)志物，其表達(dá)水平還與腫瘤分期、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)及患者預(yù)后呈顯著相關(guān)性。

在Nectin-4靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC）領(lǐng)域，Seagen（輝瑞子公司）憑借全球首款上市藥物Padcev（維恩妥尤單抗）確立先發(fā)優(yōu)勢(shì)。該藥物于2019年獲FDA加速批準(zhǔn)用于經(jīng)治晚期尿路上皮癌（UC），2024年銷售額突破15.88億美元（同比增長超50%），位列全球ADC藥物銷售額TOP4，充分驗(yàn)證靶點(diǎn)成藥潛力。隨著研發(fā)管線的快速擴(kuò)張，目前全球已有多款Nectin-4 ADC進(jìn)入臨床階段，賽道競爭日趨激烈，競爭焦點(diǎn)或?qū)⒓杏诼?lián)合療法開發(fā)及泛癌種探索。

 

Nectin-4的靶向核藥：68Ga-N188

 

J. Med. Chem. 2022, 65, 14337−14347

 

Bicycle Therapeutics公司成立于2009年，由2018年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主Greg Winter爵士與瑞士洛桑理工學(xué)院的Christian Heinis教授共同創(chuàng)立。該公司開發(fā)的Nectin-4靶向BT8009包含一個(gè)能夠特異性結(jié)合Nectin-4的雙環(huán)肽，通過可裂解linker與MMAE毒素相連。然而，在一線轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)中，BT8009的療效未達(dá)到預(yù)期，與已上市的藥物Padcev相比表現(xiàn)欠佳，這一結(jié)果導(dǎo)致公司股價(jià)大幅下跌。BT8009是全球首個(gè)進(jìn)入III期臨床的Nectin-4靶向雙環(huán)肽偶聯(lián)藥物（PDC），其結(jié)構(gòu)中的高親和力雙環(huán)肽靶頭，為后續(xù)診斷類核藥的開發(fā)應(yīng)用也奠定了基礎(chǔ)。

2023年4月，發(fā)表于《Clinical Cancer Research》期刊的一項(xiàng)研究，首次報(bào)道了靶向Nectin-4的放射性配體68Ga-N188在晚期尿路上皮癌PET/CT成像中的應(yīng)用。該研究旨在開發(fā)一種新方法，利用放射性示蹤劑68Ga-N188進(jìn)行PET成像，以定量測(cè)量尿路上皮癌細(xì)胞中Nectin-4的表達(dá)水平。該人體研究獲得了北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（批準(zhǔn)號(hào)：2022KT37），并在ClinicalTrials.gov注冊(cè)（注冊(cè)號(hào)：NCT05321316，注冊(cè)日期：2022年4月11日）。

 

該研究包括對(duì)68Ga-N188在尿路上皮癌細(xì)胞系和移植小鼠模型中的臨床前評(píng)估，以及在健康志愿者和晚期尿路上皮癌患者中的轉(zhuǎn)化研究。研究結(jié)果顯示，68Ga-N188在Nectin-4(+)移植小鼠模型中表現(xiàn)出高親和力和特異性攝取。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，患者中16種不同類型腫瘤的膜性Nectin-4表達(dá)水平與68Ga-N188 PET/CT顯像的SUVmax呈正相關(guān)。這一結(jié)果提示，68Ga-N188在篩選適合個(gè)體化精準(zhǔn)ADC藥物EV治療的患者以及監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展方面具有潛在應(yīng)用價(jià)值，并支持將其作為獲取最佳Nectin-4靶向治療的伴隨診斷工具。該放射性示蹤劑具有適當(dāng)?shù)乃幋鷦?dòng)力學(xué)和安全性特征，且轉(zhuǎn)化研究表明其具有可行性和潛在的臨床實(shí)用性。

 

Nectin-4的靶向核藥：68Ga-FZ-NR-1

 

2025年2月，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科宋少莉教授與許曉平副研究員為共同通訊作者在核醫(yī)學(xué)頂級(jí)期刊《The Journal of Nuclear Medicine》上正式發(fā)表名為“Pilot Study of Nectin-4–Targeted PET Imaging Agent 68Ga-FZ-NR-1 in Triple-Negative Breast Cancer from Bench to First-in-Human”的研究論文，該研究成功開發(fā)出針對(duì)Nectin-4的68Ga-FZ-NR-1 PET/CT示蹤劑，為腫瘤檢測(cè)及三陰性乳腺癌（TNBC）患者的精準(zhǔn)診療帶來了新的曙光。

在初步的人體試驗(yàn)中，68Ga-FZ-NR-1在9名TNBC患者中成功識(shí)別出腫瘤病灶，且這一結(jié)果得到了18F-FDG PET/CT的有力驗(yàn)證。更為關(guān)鍵的是，對(duì)腫瘤病灶進(jìn)行活檢并開展免疫組化分析后發(fā)現(xiàn)，68Ga-FZ-NR-1 PET/CT所標(biāo)記的陽性病灶與Nectin-4的高表達(dá)區(qū)域高度吻合。這不僅證實(shí)了68Ga-FZ-NR-1在體內(nèi)檢測(cè)Nectin-4表達(dá)的準(zhǔn)確性，更為基于Nectin-4的靶向治療提供了精準(zhǔn)的影像學(xué)依據(jù)?？傊?，本研究成功開發(fā)并評(píng)估了一系列Nectin-4靶向示蹤劑，憑借其卓越的靶向性能和安全性，被證實(shí)能夠有效識(shí)別高表達(dá)Nectin-4的腫瘤病灶。這一成果不僅為TNBC的診斷和治療帶來了新的希望，更為未來基于Nectin-4的靶向治療策略的開發(fā)奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

 

Nectin-4的靶向核藥：[225Ac]Ac-Macropa-N4MU01 

2025年2月發(fā)表于《Journal of Nuclear Medicine》的一項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)成功開發(fā)了一種基于全人源抗Nectin-4抗體N4MU01的診療一體化新核藥。研究顯示，[89Zr]Zr-DFO-N4MU01在Nectin-4陽性三陰性乳腺癌（TNBC）異種移植模型中表現(xiàn)出優(yōu)異的靶向性：在120小時(shí)時(shí)，腫瘤攝取達(dá)到13.2±1.12%IA/g，腫瘤/血液比為3.1，腫瘤/肌肉比為13.2，阻斷實(shí)驗(yàn)也充分證實(shí)了其靶向特異性。此外，藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，在CD-1裸鼠中注射[89Zr]Zr-DFO-N4MU01后，其藥代動(dòng)力學(xué)特性表現(xiàn)為快速的分布半衰期（t1/2a）為1.84 ± 0.48小時(shí)，以及適度的消除半衰期（t1/2b）為63.0 ± 25.5小時(shí)，這使其非常適合用于長時(shí)間點(diǎn)的PET顯像。

 

本研究報(bào)道了首個(gè)靶向Nectin-4的α粒子治療核藥物[225Ac]Ac-Macropa-N4MU01。N4MU01采用全人源化抗體設(shè)計(jì)，相較于鼠源抗體顯著降低了免疫原性。此項(xiàng)臨床前的研究證實(shí)，顯像劑[89Zr]Zr-DFO-N4MU01具有高特異性和腫瘤高攝取率，而治療劑[225Ac]Ac-Macropa-N4MU01展現(xiàn)出卓越的抗腫瘤療效。基于其優(yōu)異的靶向性和治療潛力，該藥物體系有望進(jìn)一步推進(jìn)臨床轉(zhuǎn)化，為Nectin-4陽性腫瘤的精準(zhǔn)診療提供新策略。

 

Nectin-4的靶向核藥：AKY-1189

 

2024年5月21日，Aktis Oncology（簡稱“Aktis”）與禮來公司達(dá)成了一項(xiàng)多靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)合作協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，Aktis將利用其專有的微型蛋白技術(shù)平臺(tái)，為禮來公司生產(chǎn)用于治療腫瘤的放射性藥物。作為合作的一部分，禮來公司對(duì)Aktis進(jìn)行了股權(quán)投資，并支付了6000萬美元的合作預(yù)付款。此外，Aktis還有望獲得高達(dá)11億美元的潛在臨床前、臨床、監(jiān)管和商業(yè)里程碑付款，以及分級(jí)的特許權(quán)使用費(fèi)。

同一患者在3小時(shí)和48小時(shí)時(shí)間點(diǎn)的[177Lu]Lu-AKY-1189成像2024年10月，在西班牙巴塞羅那舉行的2024年EORTC-NCI-AACR（ENA）大會(huì)上，比勒陀利亞大學(xué)核醫(yī)學(xué)系主任Mike Sathekge教授展示了Aktis Oncology公司的關(guān)于[68Ga]Ga-AKY-1189和[177Lu]Lu-AKY-1189研究初步結(jié)果。該研究對(duì)20名患者（包括轉(zhuǎn)移性膀胱癌、乳腺癌、宮頸癌、結(jié)直腸癌和非小細(xì)胞肺癌患者）進(jìn)行了成像，初步揭示了AKY-1189的安全性與治療潛力。研究團(tuán)隊(duì)期待未來臨床研究結(jié)果的陸續(xù)公布，以進(jìn)一步驗(yàn)證這一新型放射性配體在癌癥診療中的應(yīng)用價(jià)值。

 

小結(jié)

本文簡述了Nectin-4作為腫瘤診療靶點(diǎn)的重要進(jìn)展，逐一介紹了68Ga-N188、68Ga-FZ-NR-1、N4MU01和AKY-1189等放射性配體在PET成像和治療中的應(yīng)用潛力。這些創(chuàng)新核藥通過精準(zhǔn)靶向Nectin-4，為腫瘤的早期診斷和個(gè)體化治療提供了新的策略。目前，放射性藥物的發(fā)展正朝著“精準(zhǔn)遞送、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)、實(shí)時(shí)治療”三位一體的方向邁進(jìn)，通過核素-載體-臨床的協(xié)同創(chuàng)新，逐步實(shí)現(xiàn)從傳統(tǒng)放療向細(xì)胞級(jí)精準(zhǔn)核打擊的跨越。隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步和臨床研究的深入，Nectin-4靶向核藥有望在腫瘤診療領(lǐng)域發(fā)揮更大作用，開啟精準(zhǔn)醫(yī)療的新時(shí)代。