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進(jìn)入本世紀(jì)第三個(gè)十年，中國生物醫(yī)藥環(huán)境經(jīng)歷了由仿制藥到創(chuàng)新藥的蛻變。集采政策的出臺(tái)使得市場(chǎng)變化加劇，藥品研發(fā)及制造從解決藥品短缺邁向解決未滿足的臨床用藥需求?？苿?chuàng)板的設(shè)立從資本角度加速了這一進(jìn)程，未盈利的創(chuàng)新藥研發(fā)公司市值一騎絕塵，遠(yuǎn)超一眾傳統(tǒng)制藥企業(yè)。

 

困則思變，2014年左右，第一批具有革命精神的傳統(tǒng)藥企打響了進(jìn)軍創(chuàng)新藥的第一槍。但創(chuàng)新藥研發(fā)投入大，周期長(zhǎng)，風(fēng)險(xiǎn)高，除了少數(shù)企業(yè)轉(zhuǎn)型成功外，大多數(shù)仍看不到奔向終點(diǎn)的希望。對(duì)于創(chuàng)新藥的高風(fēng)險(xiǎn)而言，改良型新藥被業(yè)界稱為是站在巨人肩膀上的新藥研發(fā)及上市途徑。

 

據(jù)報(bào)道，改良型新藥的成功率是創(chuàng)新藥的 3.6 倍，且其可避免新藥上市申請(qǐng)需開展長(zhǎng)期臨床前研究和臨床試驗(yàn)所帶來的時(shí)間和研發(fā)費(fèi)用風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)可避開仿制藥市場(chǎng)上的惡性競(jìng)爭(zhēng)。獲得批準(zhǔn)的改良型新藥可獲得一定的市場(chǎng)獨(dú)占期（如新化學(xué)實(shí)體5年，新劑型3年），并且通常具有較高的技術(shù)壁壘和專利壁壘，憑借其臨床優(yōu)勢(shì)，或可快速實(shí)現(xiàn)對(duì)普通劑型的替代。具體地，有如下優(yōu)勢(shì)：

 

優(yōu)勢(shì)一　相對(duì)于源頭創(chuàng)新，減少了重復(fù)實(shí)驗(yàn)和研發(fā)投入

 

從注冊(cè)申請(qǐng)的角度來看，改良型新藥申報(bào)相對(duì)創(chuàng)新藥流程更簡(jiǎn)化。創(chuàng)新藥的研究者則需要開展大量的臨床前和臨床研究來證明藥物的安全性有效性，成本和風(fēng)險(xiǎn)都比較高。改良新藥的部分安全性有效性證據(jù)可來源于FDA已批準(zhǔn)藥物或者已發(fā)表的文獻(xiàn)，這樣就省去了與參比藥物重復(fù)的實(shí)驗(yàn)。

 

例如Biovail Lab的鹽酸曲馬多口服崩解片便通過505(b)(2)途徑獲批的。它的參比制劑是1995年獲FDA批準(zhǔn)的Ultram，是一種鹽酸曲馬多速釋片，用以治療相同適應(yīng)癥。Biovail Lab引用了Ultram的安全性和有效性證據(jù)，以及藥物說明書中的非臨床和臨床藥理數(shù)據(jù)，而自己只開展了6項(xiàng)評(píng)估藥物動(dòng)力學(xué)和生物等效性的研究即被批準(zhǔn)。由此可見，505(b)(2)路徑可以為制藥企業(yè)省去一大筆研發(fā)投入，并且大大降低申請(qǐng)風(fēng)險(xiǎn)。

 

優(yōu)勢(shì)二　較豐厚的市場(chǎng)回報(bào)（市場(chǎng)獨(dú)占期）

 

從市場(chǎng)角度看，505(b)(2)要比仿制藥回報(bào)率高。仿制藥的簡(jiǎn)化申請(qǐng)程序?yàn)榉轮扑幧a(chǎn)商節(jié)省了大量時(shí)間和金錢，但其局限性在于只有首仿藥才擁有180天的獨(dú)占期。這讓仿制藥企業(yè)不得不陷入嚴(yán)酷的價(jià)格和市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)。而505(b)(2) 申請(qǐng)一經(jīng)批準(zhǔn)可獲得數(shù)年的市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)。

 

比如，申請(qǐng)者自己開展的一項(xiàng)以上臨床研究如果對(duì)審批起到關(guān)鍵性作用，即可獲得3年的市場(chǎng)獨(dú)占；新分子實(shí)體的505(b)(2)申請(qǐng)可以得到5年獨(dú)占權(quán)；同時(shí)505(b)(2)申請(qǐng)也有機(jī)會(huì)享有孤兒藥和兒童藥帶來的額外獨(dú)占權(quán)。從這點(diǎn)看來，505(b)(2)新藥申請(qǐng)帶來的利潤要遠(yuǎn)比仿制藥豐厚。

 

Pentamidine 開始被批準(zhǔn)用于治療睡眠疾病 。隨后的研究發(fā)現(xiàn)該藥物可用于預(yù)防和治療與AIDS相關(guān)的肺孢子蟲性肺炎 (PCP)，研發(fā)公司將Pentamidine 制成了該新適應(yīng)癥的噴霧劑，并通過505(b)(2)進(jìn)行新藥申請(qǐng)。該適應(yīng)癥被FDA批準(zhǔn)并被授予孤兒藥資格和7年的市場(chǎng)獨(dú)占期。最終公司的收購價(jià)達(dá)到了10億美元。

 

優(yōu)勢(shì)三　應(yīng)對(duì)專利懸崖和市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)

 

上述505(b)(2)的兩大特點(diǎn)及優(yōu)勢(shì)，顯然還不能直接促使制藥廠商選擇505(b)(2)，但真正讓505(b)(2)成為藥物開發(fā)主流策略的最直接原因主要在于制藥廠商為應(yīng)對(duì)專利懸崖和市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)“不得已”的最佳選擇。

 

一方面，在重磅炸彈紛紛遭遇專利懸崖的境遇下，原研藥廠就必須找到新的生存空間。缺乏持續(xù)的創(chuàng)新能力是各大原研藥廠的現(xiàn)實(shí)，而改變?cè)兴幬镆群Y選新化學(xué)分子技術(shù)難度低的多，因此，通過505(b)(2)申請(qǐng)新藥就理所當(dāng)然成為一條廉價(jià)又相對(duì)簡(jiǎn)單的道路。

 

另一方面，仿制藥企業(yè)為了生存也正在加入505(b)(2)申請(qǐng)的行列。雖然仿制藥廠本身比較缺乏研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，但為了減少市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)有兩條途徑可以嘗試：一是選擇一些比較難以仿制的產(chǎn)品進(jìn)行攻克，讓競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手知難而退；二是挑戰(zhàn)技術(shù)壁壘較低505(b)(2)產(chǎn)品，一旦成功，不僅可以在某些產(chǎn)品上形成專業(yè)優(yōu)勢(shì)，同時(shí)獲得的獨(dú)占權(quán)也規(guī)避了同行的競(jìng)爭(zhēng)。

 

有鑒于此，對(duì)處在中國改革風(fēng)暴眼中的傳統(tǒng)制藥企業(yè)來說，搶占改良型新藥風(fēng)口不失為一種理想的選擇。我們?cè)陂_展改良型新藥研究時(shí)可從提高有效性、改善安全性、提高依從性等方面入手。

 

1.有效性優(yōu)勢(shì)可以表現(xiàn)在通過改良已上市藥品，在境內(nèi)已上市藥品獲批的適應(yīng)癥中提高有效性。

2.安全性優(yōu)勢(shì)通常是與境內(nèi)已上市藥品對(duì)比，在不降低療效、不增加新的重要安全性風(fēng)險(xiǎn)的前提下，取得了具有臨床意義的安全性優(yōu)勢(shì)。

3.依從性方面的優(yōu)勢(shì)是指改良后的新藥更便于患者使用，需要在立題目的和依據(jù)基本確定的研發(fā)之初，基于患者的臨床需求來研究確定。

 

但對(duì)于改良型新藥而言，絕大部分藥物的臨床痛點(diǎn)已被研究得非常充分，因此，選擇合適的項(xiàng)目立項(xiàng)以及臨床研究至關(guān)重要。涉及技術(shù)可行性、臨床意義、商業(yè)價(jià)值、市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)、專利覆蓋、仿制藥競(jìng)爭(zhēng)、開發(fā)成本與投資回報(bào)等方方面面。在注冊(cè)法規(guī)上FDA和中國CDE的要求也不盡相同，實(shí)現(xiàn)改良的技術(shù)路徑也是多種多樣，成功開發(fā)一個(gè)改良型新藥會(huì)面臨許多挑戰(zhàn)。