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620個(gè)干細(xì)胞臨床試驗(yàn)，分類：a)造血干細(xì)胞；b)間充質(zhì)干細(xì)胞；c)神經(jīng)干細(xì)胞；d)骨髓干細(xì)胞；e)其他（心臟干細(xì)胞、角膜緣干細(xì)胞和內(nèi)皮祖細(xì)胞）.

 

1、造血干細(xì)胞臨床試驗(yàn)

 

造血干細(xì)胞占干細(xì)胞試驗(yàn)的44%，主要用于造血干細(xì)胞移植。大多數(shù)造血干細(xì)胞臨床試驗(yàn)（69%）適用于紅細(xì)胞相關(guān)病，其余適應(yīng)癥包括實(shí)體瘤、與白細(xì)胞相關(guān)的非惡性血液病、免疫缺陷、自身免疫和移植相關(guān)疾病。大多數(shù)造血干細(xì)胞試驗(yàn)（61%）使用異體細(xì)胞，因?yàn)樾栌媒】倒w造血干細(xì)胞替代患者的惡性免疫細(xì)胞。細(xì)胞通常來(lái)源于配型好的供體骨髓血或臍帶血。自體細(xì)胞移植的優(yōu)勢(shì)是排異風(fēng)險(xiǎn)低，患者耐受性好。

 

1）適應(yīng)癥：腫瘤

 

主要適應(yīng)癥是血液瘤（51%），大多數(shù)使用異體細(xì)胞（71%）。目前，基因修飾的造血干細(xì)胞（GM-HSC）療法尚未獲得FDA批準(zhǔn)，正在臨床進(jìn)行安全性和有效性研究。另一種適應(yīng)癥是實(shí)體瘤（大約占9%）。大約58%的臨床試驗(yàn)利用自體細(xì)胞。因?yàn)樵趯?shí)體瘤中，目標(biāo)是增強(qiáng)現(xiàn)有的免疫系統(tǒng)。值得注意的是，所有實(shí)體瘤的3期臨床試驗(yàn)（26%）均用于治療腦轉(zhuǎn)移或神經(jīng)外胚層癌。

 

2）適應(yīng)癥：紅細(xì)胞相關(guān)病

 

適應(yīng)癥是與紅細(xì)胞相關(guān)疾?。ù蠹s占18%），適應(yīng)癥包括鐮狀細(xì)胞病、貧血和地中海貧血等。NGM-HSC療法主要使用異體細(xì)胞（64%），而GM-HSC療法僅使用自體細(xì)胞（36%）。這是因?yàn)樽泽wGM-HSC可以在體外進(jìn)行修飾，以表達(dá)正確的靶基因序列，從而生成含有功能蛋白的細(xì)胞。歐盟EMA 批準(zhǔn) 2 種基于GM-HSC的細(xì)胞和基因療法，Strimvelis 用于腺苷脫氨酶缺乏癥(ADA-SCID)，Zynteglo 用于治療輸血依賴性地中海貧血癥。

 

3）適應(yīng)癥：免疫相關(guān)的病

 

適應(yīng)癥是用于與白細(xì)胞和免疫缺陷相關(guān)的非惡性血液疾病。在一小部分試驗(yàn)（4%）中，造血干細(xì)胞用來(lái)探索治療自身免疫病。適應(yīng)癥包括多發(fā)性硬化癥（MS），系統(tǒng)性硬皮病和克羅恩病。數(shù)量較少，但晚期試驗(yàn)的相對(duì)比例較高。

 

2、間充質(zhì)干細(xì)胞臨床試驗(yàn)

 

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）占干細(xì)胞臨床試驗(yàn)46%。MSCs來(lái)源包括骨髓、脂肪、臍帶華爾通氏膠和胎盤等。大多數(shù)MSCs療法都采用異體細(xì)胞（65%），MSCs“現(xiàn)貨型”產(chǎn)品已成為未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)。根據(jù)關(guān)鍵作用機(jī)制。MSCs臨床試驗(yàn)大致分為兩類：組織修復(fù)和免疫調(diào)節(jié)。

 

1）組織修復(fù)

 

MSCs臨床試驗(yàn)大約32%集中在組織修復(fù)應(yīng)用。退行性病變是一個(gè)重要應(yīng)用方向。使用MSCs治療骨關(guān)節(jié)炎有30項(xiàng)試驗(yàn)。一種用于治療骨關(guān)節(jié)炎的自體脂肪MSCs產(chǎn)品JointStem，已經(jīng)證明了安全性和初步有效性。神經(jīng)退行性疾病也是MSCs治療的一個(gè)方向。其中有7項(xiàng)用于阿爾茨海默病，2項(xiàng)用于帕金森病，3項(xiàng)用于亨廷頓病。此外，退行性病變方面的適應(yīng)癥還包括椎間盤退行性變、衰老性虛弱等。創(chuàng)傷修復(fù)也是MSCs治療的另一個(gè)重要方向，有23項(xiàng)試驗(yàn)（8%）。目前正在研究創(chuàng)傷性腦損傷、脊髓損傷、急性腎損傷、缺血再灌注損傷等。

 

2）免疫調(diào)節(jié)

 

MSCs臨床試驗(yàn)大約49%集中在免疫疾病的治療。MSCs療法的第二大疾病是自身免疫病（18%），包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、1型糖尿?。═1DM）、多發(fā)性硬化（MS）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）等。MSCs在非自身免疫病中也擁有前景廣闊（14%）。正在進(jìn)行的適應(yīng)癥包括支氣管肺發(fā)育不良、肝硬化、急性和慢性胰腺炎、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）和腎小球腎炎的治療。

 

MSCs臨床試驗(yàn)大約13%用于感染病。隨著COVID-19大流行，MSCs已經(jīng)進(jìn)入治療SARS-CoV-2感染的臨床，已有兩項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)入了2/3期。Remestemcel-L就是一種代表，最初用于兒童aGvHD，現(xiàn)在正在進(jìn)行用于治療COVID-19 引起的ARDS的3期臨床試驗(yàn)。

 

MSCs臨床試驗(yàn)大約4%用于治療移植相關(guān)疾病。比如用于治療aGvHD和器官移植排斥反應(yīng)，尤其是肝、腎和肺。

 

3） 其他干細(xì)胞

 

其他干細(xì)胞（包括神經(jīng)干細(xì)胞、骨髓干細(xì)胞、心臟干細(xì)胞、內(nèi)皮祖細(xì)胞、角膜緣干細(xì)胞和多能成體祖細(xì)胞等），僅占10%。應(yīng)用范圍相對(duì)狹窄。神經(jīng)干細(xì)胞的適應(yīng)癥包括星形細(xì)胞瘤、膠質(zhì)瘤、帕金森病、視網(wǎng)膜色素變性和脊髓損傷。肺干細(xì)胞的適應(yīng)癥包括特發(fā)性肺纖維化和間質(zhì)性肺疾病，用于視網(wǎng)膜色素變性的視網(wǎng)膜祖細(xì)胞，以及用于免疫調(diào)節(jié)的多能成體祖細(xì)胞。

 

3、DC和NK細(xì)胞臨床試驗(yàn)

 

DC細(xì)胞和NK細(xì)胞臨床試驗(yàn)的現(xiàn)狀。

 

a)136項(xiàng)DC細(xì)胞臨床試驗(yàn)；b)116項(xiàng)NK細(xì)胞臨床試驗(yàn)。

 

DC臨床試驗(yàn)

 

DC疫苗是臨床試驗(yàn)的熱門領(lǐng)域，大約93%的臨床試驗(yàn)用于癌癥治療，其余適應(yīng)癥包括自身免疫病、感染病和移植相關(guān)病。

 

大多數(shù)DC試驗(yàn)（89%）使用自體細(xì)胞。異體細(xì)胞適應(yīng)癥主要在白血病和肝移植。DC疫苗試驗(yàn)包括給藥途徑、免疫刺激分子的添加和其他聯(lián)合藥物方案。DC疫苗最常見(jiàn)的給藥途徑是皮內(nèi)注射（45%），而靜脈注射（22%）、皮下注射（11%）和血管內(nèi)注射（11%）也可使用注射。

 

DC可以聯(lián)合施用刺激分子，包括生長(zhǎng)因子（GM-CSF）、細(xì)胞因子（IL-2）和單抗（抗PD-1/PD-L1）使用，可促進(jìn)DC向淋巴結(jié)的擴(kuò)張和運(yùn)輸，激活T細(xì)胞和NK細(xì)胞，或使癌細(xì)胞對(duì)細(xì)胞毒性T細(xì)胞敏感。常見(jiàn)的伴隨療法包括化學(xué)療法、其他細(xì)胞類型（干細(xì)胞、T細(xì)胞）、免疫調(diào)節(jié)劑和放射療法。

 

NK細(xì)胞臨床試驗(yàn)

 

在過(guò)去幾年中，NK細(xì)胞越來(lái)越火爆。這歸因于NK細(xì)胞的天然細(xì)胞毒性、非MHC限制性和“現(xiàn)貨型”的使用能力。目前，NK細(xì)胞試驗(yàn)占細(xì)胞治療試驗(yàn)總數(shù)的7%。NK細(xì)胞來(lái)源包括異體外周血（53%）、自體外周血（27%）、NK細(xì)胞系（15%）和干細(xì)胞（5%）。

 

盡管，外周血NK細(xì)胞仍然是主要來(lái)源（80%），但是原代分離數(shù)量少（即NK細(xì)胞僅占外周血白細(xì)胞的5%-10%）和體外擴(kuò)增困難。干細(xì)胞衍生細(xì)胞產(chǎn)品和細(xì)胞系是一個(gè)思路，解決了細(xì)胞來(lái)源和規(guī)?；瘮U(kuò)增問(wèn)題。通常，CAR-NK細(xì)胞被認(rèn)為比CAR-T細(xì)胞更安全，因?yàn)镹K細(xì)胞在體內(nèi)存活期更短，也不太可能誘發(fā)嚴(yán)重的副作用。CAR-NK細(xì)胞通常產(chǎn)生IFN-γ和GM-CSF，而CAR-T細(xì)胞產(chǎn)生一組細(xì)胞因子（IL-1a、IL-2、IL-6、TNF-α、MCP-1、IL-8、IL-10、IL-15和其他），引起細(xì)胞因子釋放綜合征和嚴(yán)重神經(jīng)毒性。

 

1）細(xì)胞種類

 

NK細(xì)胞試驗(yàn)包括NK細(xì)胞、CAR-NK細(xì)胞、CIK、NK細(xì)胞系（NK-92）和iPSC/HSC-NK細(xì)胞。NK細(xì)胞試驗(yàn)大多數(shù)（66%）使用未經(jīng)基因修飾的NK細(xì)胞，主要是利用其固有的細(xì)胞毒性。CAR-NK療法（12%）由于CAR-T產(chǎn)品上市后，取得了令人鼓舞的成果。CAR-NK細(xì)胞療法用于血液瘤（CD19、BCMA和CD22）；實(shí)體瘤（ROBO-1、PSMA和間皮素）；COVID-19（ACE-2）。另一個(gè)主要細(xì)胞類是CIK（11%），具有NK-T雜交細(xì)胞表型，以非HC限制性方式運(yùn)行。CIK也被稱為II型NKT細(xì)胞。在這里，理解為NKT細(xì)胞即可。與天然NK細(xì)胞相比，NK-92細(xì)胞系（7%）易于擴(kuò)增和轉(zhuǎn)染。最后，iPSC/HSC-NK細(xì)胞（4%）可以克服PBMC來(lái)源NK細(xì)胞細(xì)胞數(shù)量的限制。

 

2）適應(yīng)癥

 

適應(yīng)癥主要是癌癥（95%），其次是感染病（4%）。NK臨床試驗(yàn)占血液瘤的比例較大，急性/慢性髓性白血病（AML/CML）21%，淋巴瘤11%。值得注意的是，NK細(xì)胞治療實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)要比血液瘤要多。通常使用CAR和聯(lián)合治療方法來(lái)提高靶向性，克服惡性腫瘤（如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）。一部分NK細(xì)胞試驗(yàn)（35%）采用通過(guò)聯(lián)合給藥或給藥后輔助治療的策略。抗體和細(xì)胞因子是最常用的輔助治療（兩者均為29%），其次是化療藥物，以及這些藥物的組合。

 

4、其他細(xì)胞臨床試驗(yàn)

 

單個(gè)核細(xì)胞臨床試驗(yàn)

 

單個(gè)核細(xì)胞的臨床試驗(yàn)較少（占2%）。這里的單個(gè)核細(xì)胞包含以下細(xì)胞群之一：?jiǎn)魏思?xì)胞（占單個(gè)核細(xì)胞試驗(yàn)的11%）、巨噬細(xì)胞（占單個(gè)核細(xì)胞試驗(yàn)的0%）、BMMC（占單個(gè)核試驗(yàn)的52%）和PBMCs（占單個(gè)核試驗(yàn)的37%）。

 

最常見(jiàn)的適應(yīng)癥是心血管疾?。?9%）和癌癥（29%），有些應(yīng)用于創(chuàng)傷（14%）。大多數(shù)（89%）這些試驗(yàn)中的大多數(shù)使用自體細(xì)胞。許多臨床前研究使用單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞作為治療方法，通常用于治療癌癥、自身免疫病和炎性疾病。

 

值得注意的是，單核細(xì)胞通過(guò)白細(xì)胞分離，然后分化為DC進(jìn)行再注射。由于其高度可塑性，單核細(xì)胞非常適合于體外調(diào)節(jié)，用于在再注射前誘導(dǎo)表型變化。BMMC和PBMC也被納入臨床試驗(yàn)。因?yàn)樗鼈儼瞬煌募?xì)胞群，可以分泌各種因子來(lái)促進(jìn)傷口愈合和再生。與單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞類似，這些細(xì)胞體外可以誘導(dǎo)表型變化。也可以富集或去除單個(gè)核細(xì)胞里某些細(xì)胞群（如幼稚T細(xì)胞或B細(xì)胞）。

 

紅細(xì)胞和血小板

 

臨床試驗(yàn)也在進(jìn)行靜脈輸注供血產(chǎn)品（如紅細(xì)胞、全血和血小板）。紅細(xì)胞占總試驗(yàn)的2%，血小板占總試驗(yàn)的0.4%。紅細(xì)胞臨床試驗(yàn)中，最常見(jiàn)的適應(yīng)癥是血液疾病，如貧血（26%）和鐮狀細(xì)胞?。?8%）。紅細(xì)胞適應(yīng)癥還有肺癌、乳腺癌和瘧疾感染。值得注意的是，在7項(xiàng)試驗(yàn)中，紅細(xì)胞（2個(gè)自體和5個(gè)異體）被用作藥物載體，攜帶和傳遞膜結(jié)合或封裝藥物運(yùn)輸?shù)桨悬c(diǎn)。通常采用靜脈回輸給藥方式。血小板輸注被用于血小板減少癥和創(chuàng)傷后凝血的誘導(dǎo)。通常，血小板均采用靜脈注射的。

 

微生物臨床試驗(yàn)

 

微生物的臨床試驗(yàn)現(xiàn)在有48項(xiàng)（占總試驗(yàn)的3%）。基本流程包括：從健康患者糞便中收集微生物，去除有害成分（如病毒、病原體），以分離某些或全部的特定微生物。通常通過(guò)口服膠囊給藥。糞便菌群移植（FMT）雖然可用于臨床治療，但并沒(méi)有作為藥品開(kāi)發(fā)的，因此FMT臨床試驗(yàn)沒(méi)有統(tǒng)計(jì)。