2023-08-26
CAR通常由一個胞外抗原結合域（如識別CD19的單鏈抗體序列scFv），一個鉸鏈區(qū)（促進抗原受體與腫瘤抗原的結合），一個跨膜區(qū)（用來固定CAR），一個T細胞激活結構域（CD3 ζ，提供T細胞活化的第一信號）以及一個或多個胞內(nèi)共刺激結構域組成（CD28/4-1BB，提供T細胞活化的第二信號）。CAR的胞外抗原結合域源于抗體的抗原結合基序，可以連接VH和VL序列構建的單鏈可變區(qū)（single chain fragment variable, scFv），具有特異性識別某種特定腫瘤相關抗原的作用。CAR識別腫瘤相關抗原，隨后通過胞內(nèi)信號傳導結構域活化T細胞，刺激T細胞進行增殖，并發(fā)揮免疫效應，釋放細胞因子，溶解腫瘤細胞。
歷經(jīng)十余年，CAR-T經(jīng)歷了四代結構，每一代結構都是在各個細節(jié)上突破，使CAR-T往更為精準、更為高效、更為持久的方向發(fā)展。T細胞的完全激活一方面依賴于胞外抗原結合域與抗原的結合所傳遞的第一信號，另一方面也需要共刺激分子受體與其配體結合所傳遞的第二信號，而腫瘤細胞表面通常不表達這類共刺激配體。第一代CAR設計結構相對簡單，且并未考慮到這一點，從而致使一代CAR-T細胞缺少必要的共刺激信號，無法完全激活其活性，表現(xiàn)為體內(nèi)擴增不良，在臨床試驗中的效果并不理想。在第一代的基礎上，第二代CAR引入一個共刺激結構域CD28或者4-1BB，在臨床試驗中顯著改善了CAR-T免疫活性激活的問題，并提高了其作用持久性。
第三代CAR則包含兩個共刺激結構域，一個為CD28或4-1BB，另一個為OX40、CD28或4-1BB。相比于二代CAR而已，三代CAR雖然在一些前臨床試驗數(shù)據(jù)中表現(xiàn)出更強更持久的作用活性，但也有報道指出，三代CAR可能會造成T細胞刺激閾值的降低，引起信號泄露，可能誘發(fā)細胞因子過量釋放。2013年5月，美國貝勒醫(yī)學院發(fā)起了一項針對比較二代CD19 CAR-T（CD28）和三代CD19 CAR-T（CD28/4-1BB）在非霍奇金氏淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病和慢性淋巴細胞白血病中的治療效果的臨床試驗，目前仍處于招募病人的階段（NCT01853631）。
由于腫瘤細胞具有異質(zhì)性，一部分腫瘤細胞不具有可被T細胞特異性識別的抗原，無法被傳統(tǒng)的CAR-T細胞識別并清除。這一問題或可通過四代CAR-T技術，募集除T細胞以外的免疫細胞至腫瘤所在區(qū)域來解決。四代CAR-T細胞又被稱為TRUCK T細胞 ( T-cells redirected for universal cytokine killing )，含有一個活化T細胞核因子（nuclear factor of the activated T cell, NFAT）轉(zhuǎn)錄相應元件，可以使CAR-T細胞在腫瘤區(qū)域分泌特定的細胞因子（目前主要是IL-12），從而修飾腫瘤微環(huán)境，募集并活化其他免疫細胞進行免疫反應。目前，四代CAR-T療法已經(jīng)在包括神經(jīng)母細胞瘤在內(nèi)的實體瘤治療的臨床試驗中開展。
第二代CAR-T有較多的臨床數(shù)據(jù)支持，穩(wěn)定性高且技術工藝較為成熟，是目前的主流技術。未來，隨著新結構在臨床上的試驗推廣及生產(chǎn)工藝的改進，第三代、第四代CAR-T產(chǎn)品更為優(yōu)良的療效值得期待。
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